[新品] 醫(yī)藥純化水設(shè)備(BR-500)

一、生物醫(yī)藥用純水設(shè)備工藝流程

傳統(tǒng)工藝： • 原水－原水加壓泵－多介質(zhì)過濾器－活性炭過濾器－樹脂軟化過濾器－精密過濾器－反滲透主機－中間水箱－中間水泵－離子交換器—純化水箱－純水泵－紫外線殺菌器－微孔過濾器－用水點

　　新工藝：

　　• 原水－原水加壓泵－多介質(zhì)過濾器－活性炭過濾器－樹脂軟化過濾器－精密過濾器－反滲透主機－中間水箱－中間水泵－EDI系統(tǒng)－純化水箱－純水泵－紫外線殺菌器－微孔過濾器－用水點

新工藝：

　　• 原水－原水加壓泵－多介質(zhì)過濾器－活性炭過濾器－阻垢劑加藥系統(tǒng)－精密過濾器－***級反滲透主機 －PH調(diào)節(jié)－第二級反滲透主機（反滲透膜表面帶正電荷）－純化水箱－純水泵－紫外線殺菌器－ 微孔過濾器－用水點

　　新工藝：

• 原水—原水加壓泵－多介質(zhì)過濾器—活性炭過濾器—阻垢劑加藥系統(tǒng)—精密過濾器— 一級反滲透裝置— 二級反滲透裝置— RO純水箱— EDI系統(tǒng)— 無菌水箱—用水點

二、制藥工業(yè)符合GMP認(rèn)證的純化水設(shè)備

• 單體和管道設(shè)備符合GMP的要求（如后端處理設(shè)備如殺菌器、膜濾、終端水箱的管路需采用不銹鋼304管材)

　　• 水質(zhì)符合2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)和GMP中的各項規(guī)定

• 設(shè)備全自動運行和有條件的全自動處理程序（如反沖洗、再生、消毒程序）

三、GMP認(rèn)證制藥用水要求

1、GMP對生物制藥用水制備設(shè)備的要求

　　 （一）、設(shè)備設(shè)計要求

　　1、結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。

　　2、為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機構(gòu)的設(shè)計盡量采用的標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系統(tǒng)化零部件。

　　3、設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鉻等表面處理，以耐腐蝕，防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。

　　4、制備純化水設(shè)備應(yīng)采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗證。

　　5、注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼（例如316L不銹鋼）或其他經(jīng)驗證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的 材料。制備注射用水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗證。

　　6、純化水儲存周期不宜大于24小時，其儲罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。保護其通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管和焊縫不應(yīng)有死角和沙眼。應(yīng)采用不會形成滯水污染的顯示液面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。

　　7、壓力容器的設(shè)計，須由有許可證的單位及合格人員承擔(dān)，須按中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《鋼制壓力容器》（GB150-80）及"壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程"的有關(guān)規(guī)定辦理?！?/p>

　　8、制藥用水的輸送

　　1）純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮氣壓送的純化水和注射用水的場合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。

　　2）純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應(yīng)標(biāo)明流向。

　　3）輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。

　　（二）、設(shè)備選材安裝（ 藥品GMP實施與認(rèn)證 P168）（對于藥廠來說）

　　第31條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)并能防止差錯和減少污染。

　　第32條與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

　　第33條與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。

　　第34條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80°C以上保溫、65°C以上保溫循環(huán)或4°C以下存放。

　　第35條用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。

　　第36條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。

　　第37條生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。

　　 （三）、設(shè)備清洗要求

　　設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)遵循以下原則：

　　1、有明確的洗滌方法和洗滌周期。

　　2、明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗證方法。

　　3、清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有記錄并保存。

　　4、無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌，并標(biāo)明滅菌日期，必要時要進行微生物學(xué)的驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在三天內(nèi)使用。

　　5、某些可移動的設(shè)備可移到清洗區(qū)進行清洗、消毒和滅菌。

　　6、同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品時，每批之間要清洗滅菌；同一設(shè)備加工同一非滅菌產(chǎn)品時，至少每周或每生產(chǎn)三批后進行全面的清洗。

　　 （四）、 設(shè)備的安裝要求

　　設(shè)備的安裝應(yīng)遵循以下原則：

　　1、聯(lián)動線和雙扉式滅菌器等較新式設(shè)備的安裝可能要穿越兩個潔凈級別不同的區(qū)域時，應(yīng)在安裝固定的同時，采用適當(dāng)?shù)拿芊夥绞剑ＷC潔凈級別高的區(qū)域不受影響。

　　2、不同潔凈等級房間之間，如采用傳送帶傳遞物料時，為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔墻，而應(yīng)在隔墻兩邊分段傳送。對送至無菌區(qū)的傳送裝置則必須分段傳送。

　　3、設(shè)計或選用輕便、靈巧的傳送工具，如傳送帶、小車、流槽、軟接管、密閉料斗等，以輔助設(shè)備之間的連接。

　　4、對傳動機械的安裝應(yīng)增加防震、消音裝置，改善操作環(huán)境，動態(tài)測試時，潔凈室內(nèi)噪聲不得超過70dB。

　　5、生產(chǎn)、加工、包裝青霉素等強致敏性藥物、某些甾體藥物、高活性、有毒害藥物的生產(chǎn)設(shè)備必須分開專用。

　　 （五）、設(shè)備的維修與保養(yǎng)要求

　　必須制訂一整套設(shè)備清潔與維修的書面規(guī)程，其內(nèi)容包括：

　　1 清潔與維修設(shè)備的負(fù)責(zé)人、實施人。

　　2 清潔與保養(yǎng)的時間安排表。

　　3 清潔、保養(yǎng)與維修作業(yè)的方法、所需設(shè)備、材料，包括保證維修效果所進行的設(shè)備拆卸與組裝過程記錄。

　　4 除去前批工作標(biāo)志。

　　5 防止已清潔設(shè)備被污染的方法。

　　6 檢查設(shè)備清潔程度后使用的制度。

2、純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

　　電阻率：≥0.5MΩ.CM，電導(dǎo)率：≤2μS

　　氨≤0.3μg/ml

　　硝酸鹽≤0.06μg/ml

重金屬≤0.5μg/ml

四、制藥用水分類及水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

1、制藥用水分類

　　(工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水)

　　1）飲用水（Potable-Water）：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水，又稱原水，其質(zhì)量必須符合國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。按2005中國藥典規(guī)

　　定，飲用水不能直接用作制劑的制備或 試驗用水。

　　2）純化水（Purified Water）：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制

　　采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱去離子水。

　　采用特殊設(shè)計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水一般又稱蒸餾水。

　　3）注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。

　　注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

　　4）滅菌注射用水（Sterile Water for Injection）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。

　　滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

2、制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

　　1）飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-85）

　　2）純化水：應(yīng)符合《2005中國藥典》所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。

　　在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應(yīng)≥0.5MΩ.CM/25℃,對于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應(yīng)≥1MΩ.CM/25℃。

3）注射用水：應(yīng)符合2005中國藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn) 。

五、2005版藥典對制藥用水的分析要求

1、純化水 檢查：

　　1 酸堿度：取本品10ml（毫升），加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色（5-7，弱酸）。

　　2 氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品，分置三支試管中，每管各50ml（毫升）***管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管中加氯化鋇試液2ml，第三管中加草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁。

　　3 硝酸鹽：取本品5ml（毫升）置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，搖勻，緩緩滴加硫酸5ml，搖勻，將試管于50oC水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋成100 ml，再精密量取10 ml加水稀釋成100 ml搖勻，即得（每1 ml相當(dāng)于1μgNO3）]0.3ml，加無硝酸鹽的水4.7 ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（ 0.000006%）。

　　4 亞硝酸鹽：取本品10ml（毫升），置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1ml及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100 ml，搖勻，精密量取1 ml，加水稀釋成100 ml，搖勻，再精密量取1 ml，加水稀釋成50 ml，搖勻，即得（每1 ml相當(dāng)于1μgNO2）]0.2ml，加無亞硝酸鹽的水9.8ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000002%）。